Nature:中美科学家揭示钙粘蛋白介导的细胞间相互作用调节癌细胞铁死亡机制

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Ferroptosis是由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化作用驱动的细胞死亡过程。它与缺血性器官损伤和癌症等疾病有关。

谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是铁死亡的关键调节剂,其通过中和脂质过氧化物来保护细胞,脂质过氧化物是细胞代谢的副产物。直接抑制GPX4,或通过敲除其底物谷胱甘肽或产生谷胱甘肽(如半胱氨酸)的前体分子间接抑制GPX4,可引发铁死亡。

铁死有助于增强几种肿瘤抑制蛋白如p53,BAP1和富马酸的抗肿瘤功能。然而,对于易于转移并且通常对各种治疗具有抗性的间充质癌细胞,对铁死亡高度敏感是违反直觉的。

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图片由Nature,2019,doi: 10.1038/s-019-1426-6提供。

在一项新的研究中,中国空军军事医科大学的Zhi-Nan Chen团队和美国Memorial Sloan Kettering癌症中心的Xuejun Jiang团队发现,钙粘蛋白介导的细胞间相互作用可以是非细胞自主的。铁死亡的地面调节。该研究的结果于在线发表在Natue杂志上,题目为“细胞间相互作用通过NF2-YAP信号传导决定癌细胞发酵”。

在上皮细胞中,由E-钙粘蛋白介导的这种相互作用通过激活细胞内NF2(也称为merlin)和Hippo信号传导途径来抑制铁死亡。抑制该信号轴允许转录共激活因子YAP通过上调几种铁死亡调节剂(包括ACSL4和TFRC)来促进铁死亡。该发现为观察到具有间充质或转移性质的癌细胞对铁死亡高度敏感的观察提供了新的见解。

值得注意的是,类似的机制也调节一些非上皮细胞中的铁死亡。

最后,鉴于肿瘤抑制基因NF2失活是间皮瘤中常见的致癌事件,这些研究人员通过遗传手段在恶性间皮瘤原位小鼠模型中灭活肿瘤抑制基因NF2。细胞对铁死亡更敏感。

这些发现证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号传导途径在调节细胞铁死亡中的作用,并且还表明NF2-YAP信号传导途径中的恶性突变可预测癌细胞对铁死亡的潜在可能性。诱导ferroptosis的反应性。

焦武等人。细胞间相互作用通过NF2-YAP信号传导决定癌细胞ferroptosis。 Nature,2019,doi: 10.1038/s-019-1426-6。